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Jan 11, 2024

研究者がパーキンソン病研究の重要なメカニズムを特定

2023 年 8 月 1 日 | アンナ・ザラ・アルドリッチ'20（CLAS）研究担当副社長室のユラン・シオン氏とそのチームは、パーキンソン病の原因遺伝子がどのようにして人間の体内に存在するのかについて新たな発見をした。

2023 年 8 月 1 日 | アンナ・ザラ・アルドリッチ '20 (CLAS)、研究担当副社長室

Yulan Xiong と彼女のチームは、多くの場合、パーキンソン病の原因となる遺伝子がどのように制御されるかについて新しい発見をしました。

Yulan Xiong は、パーキンソン病に関連する遺伝子を制御する重要なメカニズムが、DNA 自体が転写されるときに mRNA レベルで発生することを発見しました。 (ピクサベイ)

UConn Health の神経科学助教授である Yulan Xiong 氏とそのチームは、調節化合物がパーキンソン病を治療する可能性を秘めていることを発見しました。

科学者たちは、パーキンソン病のほとんどの家族性症例が、LRRK2 と呼ばれる遺伝子の遺伝子変異によって引き起こされることを知っています。

この遺伝子は、細胞機能の調節や信号の伝達など、脳や体の他の部分で複数の機能を果たしています。

パーキンソン病では、LRRK2 への突然変異によって、それがコードするタンパク質であるダラダリンが変形することはありません。 代わりに、体はタンパク質を過剰に生成し始めます。

これまで科学者たちは、その根底にあるメカニズムを理解していなかったために、このタンパク質の発現を制御する方法を知りませんでした。

Xiong 研究室は、LRRK2 調節因子、ATIC と呼ばれる酵素、および潜在的な薬物療法を特定する新しい研究により、この謎を解決しました。 Xiong 氏は最近、これらの調査結果を EMBO Journal に発表しました。

Xiong氏と彼女の研究室は、酵母細胞のLRRK2制御因子である可能性のある候補遺伝子を同定するために、まずゲノムワイドなスクリーニングを実施した。

Xiong さんと博士課程の学生 Qinfang Liu さんは、mRNA レベルで何か重要なことが起こっていることにすぐに気づきました。 遺伝子がタンパク質を作る必要がある場合、遺伝子は mRNA にコピーされます。これは、タンパク質を構築する方法を細胞の残りの部分に指示するものです。

ATIC酵素はタンパク質レベルではなく、mRNAレベルでLRRK2を制御していた。

「これは驚くべき発見でした」とシオン氏は言う。 「最初にスクリーニングを行って候補を特定したところ、それが mRNA レベルでターゲットにされていることがわかりました。 これは私たちにとっても新しい発見です。」

次に、パーキンソン病はショウジョウバエやマウスのモデルだけでなく脳にも影響を与えるため、研究者らはヒトの神経細胞のATICを調べた。

ATIC はプリン代謝を担当します。 プリンは、肉や魚介類、特定の野菜や穀物に含まれる窒素塩基です。

ATIC 基質は、AUF-1 と呼ばれる結合タンパク質を LRRK2 mRNA の特定の領域にもたらします。 次に、AUF-1 は別の DCP1/2 酵素複合体を補充します。 これらを組み合わせると、LRRK2 レベルを下げることができます。

Xiong氏と彼女の研究室は、ATIC活性を模倣する薬物であるATIC基質の前駆体であるAICArがLRRK2レベルを大幅に抑制できることを発見した。

「私たちは神経細胞の初代培養を使用して、これらの候補がどのようにLRRK2を調節できるかを調べました」とXiong氏は言う。 「そして、それがLRRK2の発現を有意に調節できることを発見しました。」

これまでの研究は、LRRK2 の酵素活性に焦点を当ててきました。 これまで、その大規模な発現ネットワークに注目した人は誰もいませんでした。

「私たちの研究は、そのメカニズムを初めて解明したものです」とXiong氏は言う。 「LRRK2レベルを直接低下させることができる化合物を特定したことも重要です。これは、この化合物をパーキンソン病患者の治療に使用できることを意味します。」

AICAr は前臨床試験で代謝障害、心血管疾患、その他の症状の治療法として有望であることが示されています。 しかし、AICAr は血液脳関門を通過できず、これがパーキンソン病の治療に使用するには大きな制限となっています。

Xiong 氏とその共同研究者は現在、この課題を克服するために AICAr を修正することに取り組んでいます。

「私たちは、この化合物を血液脳関門を通過できるような構造を修正したいと考えていました」とXiong氏は言う。

シオン氏と彼女の研究室は、UConn のテクノロジー商業化サービス (TCS) と協力して、この画期的な発見を保護および活用し、社会的利益のためにこのテクノロジーをさらに進歩させ、改良することを目標としています。 TCSはすでにこの技術の非仮特許出願を行っており、現在、Xiongとパーキンソン病治療を専門とする著名な企業とのつながりを促進している。