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Jan 30, 2024

新たに同定されたプロテアソームタンパク質の廃棄メカニズムはユビキチンタグ付けを回避する

プロテアソームはユビキチンと協力してタンパク質を分解します。 [Love Employee/Getty Images] ハーバード大学医学部（HMS）の研究者らは、ミドノリンと呼ばれるタンパク質がどのように重要な役割を果たしているかを発見した。

プロテアソームはユビキチンと協力してタンパク質を分解します。 [ラブ社員/ゲッティイメージズ]

ハーバード大学医学部 (HMS) の研究者らは、ミドノリンと呼ばれるタンパク質が、多くの短命な核タンパク質の分解においてどのように重要な役割を果たしているかを発見しました。 彼らの研究は、ミドノリンがこれらのタンパク質を直接掴み、プロテアソームと呼ばれる細胞の老廃物処理システムに引き込み、そこでタンパク質が破壊されることによって作用することを示した。 そして、細胞は通常、プロテアソームによって破壊されるタンパク質に小分子ユビキチンをタグ付けするが、新たに報告された研究では、ミドノリン-プロテアソーム機構がこの標準的なユビキチン化システムを回避していることが判明した。

新たに特定されたプロセスによって分解されるタンパク質は、脳、免疫系、発達に関連する重要な機能を持つ遺伝子を調節するため、科学者は最終的にはタンパク質レベルを制御する方法としてこのプロセスを標的にして、これらの機能を変化させ、異常を修正できる可能性がある。機能不全。 「これらの特定の短命タンパク質は40年以上前から知られていましたが、実際にどのように分解されるのか誰も確立していませんでした」とHMSの神経生物学研究員Xin Gu博士は述べた。 「私たちが発見したメカニズムは非常にシンプルで、非常に洗練されています」と、HMS の遺伝学の博士号候補者であるクリストファー・ナルドン氏はコメントしました。 「これは基礎科学の発見ですが、将来に多くの影響を及ぼします。」

共同主著者であるGu、Nardone、および同僚は、「ミドノリン-プロテアソーム経路は、ユビキチン化に依存しない分解のためにタンパク質を捕捉する」というタイトルの論文で、その発見をサイエンス誌に報告し、その中で次のように結論付けている。プロテアソーム経路は、プロテアソームが標準的なユビキチン化システムを回避して核タンパク質の選択的分解を達成する一般的なメカニズムを表している可能性があり、その多くは転写に重要です。」

短命タンパク質は細胞内の遺伝子発現を制御し、脳の接続形成の支援から体の免疫防御の開始の支援まで、多くの重要なタスクを実行します。 これらのタンパク質は核内で作られ、役目を終えるとすぐに破壊されます。 しかし、これらのタンパク質の重要性にもかかわらず、それらが不要になったときに分解され、細胞から除去されるプロセスは、何十年も科学者によって解明されていませんでした。

細胞がタンパク質をユビキチンでタグ付けすることでタンパク質を分解できることは十分に確立されています。 タグはプロテアソームにタンパク質がもう必要ないことを伝え、タンパク質を破壊します。 しかし、プロテアソームはユビキチンタグの助けを借りずにタンパク質を分解する場合があり、ユビキチンに依存しない別のタンパク質分解機構が存在することを示唆しています。 「何らかの形でプロテアソームがマークされていないタンパク質を直接分解できるという証拠が散発的に文献にありましたが、どのようにしてそれが起こるのか誰も理解していませんでした」とナルドン氏は述べた。

別のメカニズムによって分解されると考えられるタンパク質のグループの 1 つは、刺激誘導性転写因子です。 これらのタンパク質は細胞の刺激に反応して作られ、細胞の核に移動して遺伝子をオンにした後、急速に破壊されます。 「哺乳類では、成長因子、神経刺激、免疫刺激に対する転写反応は、前初期遺伝子（IEG）と呼ばれる遺伝子群によって媒介される」と著者らは述べている。 「IEG mRNA は最初の刺激から数分以内に蓄積し、翻訳されるとそのタンパク質は急速に分解されて、一時的なタンパク質発現が可能になります。」 Gu 氏はさらに、「最初に印象に残ったのは、これらのタンパク質は非常に不安定で、半減期が非常に短いということです。一度生成されると機能を果たし、その後すぐに分解されてしまうのです。」と付け加えました。

これらの転写因子は、体内のさまざまな重要な生物学的プロセスをサポートしているが、数十年の研究を経ても「その代謝回転のメカニズムはほとんど不明だった」と、HMSブラバトニク研究所の神経生物学教授、ネイサン・マーシュ・ピューシー教授のマイケル・グリーンバーグ氏は指摘する。この論文の共同上級著者は、HMS およびブリガム・アンド・ウィメンズ病院の遺伝学および医学のグレゴール・メンデル教授である Stephen Elledge と共同で執筆しています。 著者らはさらに、「IEGの転写を調節する機構はよく特徴付けられているが、IEGタンパク質がどのようにして迅速に破壊の標的となるのかは長年謎のままだった…IEGタンパク質がどのように分解されるのかは不明である。」と述べた。